核准日期：2008年06月16日

修改日期：2015年12月01日

修改日期：2018年02月09日

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：苯磺酸氨氯地平片

英文名称：Amlodipine Besilate Tablets

汉语拼音：Benhuangsuan Anlüdiping Pian

【成份】

本品主要成份为苯磺酸氨氯地平，其化学名称为:（±）-2-[(2-氨基乙氧基）甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸-5-甲酯，3-乙酯苯磺酸盐。

其化学结构式为：

分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₆H₆O₃S

分子量：567.05

【性状】

本品为白色或类白色片。

【适应症】

1. 高血压

本品适用于高血压的治疗。本品可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。

高血压的控制是心血管风险综合管理的一部分，综合管理措施可能需要包括：血脂控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、体育锻炼和限制钠盐摄入。

收缩压或舒张压的升高均增高心血管风险。在更高的基础血压水平上，每毫米汞柱血压的升高所带来的绝对风险增加会更高。降低血压获得风险降低的相对程度在有不同心血管绝对风险的人群中是相似的。严重高血压患者，略微降低血压就能带来较大的临床获益。

对成人高血压患者，通常而言，降低血压可降低心血管事件的风险，主要是卒中、以及心肌梗死的风险。

2. 冠心病（CAD）

慢性稳定性心绞痛

本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。本品可单独应用也可与其它抗心绞痛药物联合应用。

血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s或变异型心绞痛）

本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。本品可单独应用也可与其它抗心绞痛药物联合应用。

经血管造影证实的冠心病

经血管造影证实为冠心病，但射血分数≥40%且无心力衰竭的患者，本品可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。

【规格】

按C₂₀H₂₅ClN₂O₅计5 mg

【用法用量】

成人

通常本品治疗高血压的起始剂量为5 mg，每日一次，最大剂量为10 mg，每日一次。

身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5 mg，每日一次；此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。

剂量调整应根据患者个体反应及目标血压进行。一般应在调整步骤之前等待7～14天。如临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，也可以快速地进行剂量调整。

治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5～10 mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10 mg，每日一次。

治疗冠心病的推荐剂量为5～10 mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10 mg/日的剂量。

【不良反应】

1. 临床试验的经验 

由于临床试验进行的条件存在很大差异，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物在临床试验中不良反应发生率进行直接比较，可能也不能反映临床实践中观察到的发生率。

苯磺酸氨氯地平的安全性在美国等国外的临床研究中有了较为完整的数据，涉及患者超过11000名。总体而言，患者对于使用苯磺酸氨氯地平每日剂量达10 mg范围内均有较好的耐受性。苯磺酸氨氯地平治疗过程中报道的不良反应，多为轻或中度。在苯磺酸氨氯地平10 mg (N=1730)，直接与安慰剂(N=1250)对照的临床研究中，氨氯地平组由于不良反应停药的仅有1.5%，对比安慰剂组（约1%）没有显著性的差别。最常被报告的比安慰剂频繁的不良反应在下表中体现。与剂量相关的副作用发生率（%）如下： 

其他不良反应与剂量的相关性不确定，但是在安慰剂对照研究中发生率超过1%的如下：

个别不良反应显示与药物和剂量相关，且女性应用氨氯地平的不良反应发生率比男性高，显示如下：

在临床对照研究、开放研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率<1%，但是>0.1%，其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注：

心血管系统：心律失常（包括室性心动过速以及房颤）、心动过缓、胸痛、外周局部缺血、晕厥、心动过速、血管炎。

中枢及外周神经系统：感觉迟钝、周围神经病变、感觉异常、震颤、眩晕。  

胃肠系统：食欲减退、便秘、吞咽困难、腹泻、肠胃胀气、胰腺炎、呕吐、牙龈增生。

全身：过敏性反应、乏力、背痛、潮热、全身不适、疼痛、寒颤、体重增加、体重下降。

肌肉骨骼系统：关节痛、关节病、肌肉痛性痉挛、肌痛。  

精神病学：性功能障碍（男性和女性）、失眠、神经质、抑郁、梦境异常、焦虑、人格障碍。  

呼吸系统：呼吸困难、鼻衄。  

皮肤及附属物：血管性水肿、多形性红斑、瘙痒、皮疹、红斑疹、斑丘疹。  

特殊感觉：视觉异常、结膜炎、复视、眼痛、耳鸣。  

泌尿系统：尿频、排尿异常、夜尿。  

自主神经系统：口干、多汗。  

营养代谢：高血糖、口渴。  

造血系统：白细胞减少、紫癜、血小板减少。  

在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于1%，但是在所有多剂量的研究中，这些副反应的发生率在1%至2%。

常规试验室检测数据在氨氯地平治疗中并没有临床显著性变化。血钾，血糖，甘油三酯，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，尿酸，尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。

在CAMELOT和PREVENT研究中，其不良反应与前面报告的相似（见上），最常见的不良反应是外周性水肿。

2. 上市后报告

因为这些反应由未知样本量的人群自愿报告，因此无法可靠评价发生频率或确定与药物暴露的因果关系。  

以下上市后应用中发生的事件罕有报道，与药物的相关性尚未确定：男性乳房增大。在上市后应用中，有报道由于使用氨氯地平导致患者黄疸与转氨酶明显增高（多与胆道梗阻或肝炎的表现相一致）而需要住院治疗。

在以下患者中使用苯磺酸氨氯地平没有发现其他的安全性问题：慢性阻塞性肺病、代偿良好的充血性心力衰竭、冠心病、外周血管性疾病、糖尿病以及血脂异常。

【禁忌】对氨氯地平及本品任何成分过敏者禁用。

【注意事项】

1. 低血压

症状性低血压可能发生，特别是在严重的主动脉狭窄患者中。因苯磺酸氨氯地平的扩血管作用是逐渐产生的，服用苯磺酸氨氯地平后发生急性低血压的情况罕有报道。

2. 心绞痛加重或心肌梗死

极少数患者，特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用苯磺酸氨氯地平治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。

3. 肝功能受损病人的使用

因苯磺酸氨氯地平通过肝脏大量代谢，并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期(t_1/2)为56小时，因此苯磺酸氨氯地平用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1. 孕妇

在妊娠妇女中未进行充足且良好对照的研究。只有当潜在受益超过对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间使用氨氯地平。

当妊娠大鼠及兔在各自的主要器官形成期间口服马来酸氨氯地平，氨氯地平剂量高达10 mg/kg/天（根据mg/m²基础换算，分别是人类最大推荐剂量10 mg的8倍和23倍【按照患者体重50 kg计算】），未发现致畸性或其他胚胎/胎儿毒性。然而在交配前、整个交配和受孕期间接受马来酸氨氯地平（剂量相当于氨氯地平10 mg/kg/天）治疗14天的大鼠中，观察到窝数显著减少（约50％），子宫内死亡的数量显著增加（约5倍）。研究已证明，马来酸氨氯地平在该剂量下可以延长大鼠的受孕期和分娩期。

2. 哺乳期妇女

尚不知苯磺酸氨氯地平能否通过乳汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。

【儿童用药】

有临床数据提示，苯磺酸氨氯地平（每日2.5 mg至5 mg）在6至17岁儿童患者中有效。6至17岁儿童高血压患者应用苯磺酸氨氯地平的推荐剂量为2.5 mg至5 mg，每日一次。尚无儿童患者每日应用苯磺酸氨氯地平5 mg以上剂量的研究。

尚无苯磺酸氨氯地平对6岁以下儿童患者的血压影响资料。  

【老年用药】

目前尚没有充分的临床研究以确定老年患者（65岁以上）与年轻患者对苯磺酸氨氯地平的反应是否不同。其他的临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反应上的差别。一般来说，考虑到多数情况下老年人有肝、肾或心功能的减退及并发其他疾病或合用其他药物的可能更大，老年患者的剂量选择要谨慎，通常开始宜用剂量范围内的低剂量。老年患者对苯磺酸氨氯地平的清除率降低，导致曲线下面积（AUC）增加约40～60%，因此宜从小剂量起始（见【用法用量】）。

【药物相互作用】

1. 体外数据

体外研究数据显示：氨氯地平不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白的结合。

2. 西咪替丁

与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。

3. 葡萄柚汁

20名健康志愿者同时服用240 ml葡萄柚汁和单剂量10 mg氨氯地平，未见对氨氯地平药代动力学有明显影响。

4. 镁铝氢氧化物抗酸药

同时服用镁铝氢氧化物抗酸药和单剂量氨氯地平，未见对氨氯地平的药代动力学有明显影响。

5. 西地那非

单剂量100 mg西地那非不影响原发性高血压患者中氨氯地平的药代动力学参数。二药合用，每种药品都能独立地发挥其降压效果。

6. 阿托伐他汀

10 mg氨氯地平多次给药合并使用80 mg阿托伐他汀，阿托伐他汀的稳态药代动力学参数无明显改变。

7. 辛伐他汀

10 mg氨氯地平多次给药合并使用80 mg辛伐他汀，辛伐他汀的暴露量比单独使用辛伐他汀增加了77%。服用氨氯地平的患者应将辛伐他汀剂量限制在20 mg/日以下。

8. 地高辛

合用氨氯地平和地高辛不改变正常志愿者血浆地高辛水平或肾脏的地高辛清除率。

9. 乙醇（酒精）

10 mg的氨氯地平单次或多次给药，对乙醇的药代动力学无显著的影响。

10. 华法林

氨氯地平与华法林合用不改变华法林的凝血酶原反应时间。

11. CYP3A4 抑制剂

在老年高血压患者中日剂量180 mg地尔硫卓与5 mg氨氯地平同服，导致氨氯地平全身暴露量增加60%。氨氯地平在健康志愿者中与红霉素同服未显著影响氨氯地平全身性暴露量。但是CYP3A4强抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦）可能较地尔硫卓增加氨氯地平血浆浓度更多。氨氯地平与CYP3A4抑制剂同服时应监测低血压及水肿症状。

12. 克拉霉素

克拉霉素是一种 CYP3A4 抑制剂。接受克拉霉素和氨氯地平的患者低血压风险可能升高。氨氯地平与克拉霉素合用时，建议密切观察患者。

13. CYP3A4 诱导剂

目前没有与CYP3A4诱导剂对氨氯地平作用的相关数据。氨氯地平与CYP3A4诱导剂同服时应密切监测血压水平。

14. 环孢霉素

一项在肾移植患者（N=11）中的前瞻性研究显示，与氨氯地平同服时环孢霉素谷浓度水平有平均40%的提高。

15. 他克莫司

与氨氯地平合用时，存在他克莫司血药浓度升高的风险。为了避免他克莫司的毒性，对使用他克莫司治疗的患者应用氨氯地平时，需要监测他克莫司血药浓度，并适当调整他克莫司剂量。

16. 与药物/实验室检查的相互作用

尚不清楚。

【药物过量】

严重过量可能导致外周血管过度扩张伴有显著的低血压以及反射性心动过速。人体研究中，苯磺酸氨氯地平有意过量应用的资料有限。

小鼠和大鼠单次口服剂量等价于氨氯地平40 mg/kg和100 mg/kg的马来酸氨氯地平，可导致死亡。犬单次口服剂量等价或高于氨氯地平4 mg/kg的马来酸氨氯地平（根据mg/m²换算，高于11倍人类最大推荐剂量），可引起明显的周围血管扩张和低血压。  

如果有超大量服药，应积极进行心肺监测。频繁的血压测量十分必要。如果发生低血压，应提供心血管支持治疗，包括将四肢抬高以及准确补液。如果应用这些保守治疗，低血压仍然不缓解，可考虑给予血管收缩剂（如：苯肾上腺素），注意循环液体量和尿量。由于苯磺酸氨氯地平与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。

【药理毒理】

1. 作用机制

氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂（亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清中钙的浓度。在生理酸碱度范围内，氨氯地平是一种离子化的复合物（pKa=8.6），通过与钙通道受体在结合位点缓慢地结合/分解实现其逐步起效的作用。

氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。

氨氯地平能够缓解心绞痛的具体机制还未完全确定，但考虑与以下因素有关：

劳力型心绞痛：氨氯地平通过降低外周血管阻力（心脏后负荷）使心率-收缩压乘积降低，实现不同运动量级别的心肌需氧量的下降。

血管痉挛型心绞痛：苯磺酸氨氯地平在动物实验以及体外人冠状血管实验中已经被证实可以抑制血管痉挛，恢复冠状动脉以及小动脉的血流灌注，从而适应钙，肾上腺素钾，血清素以及血栓素A2异构体的变化。在血管痉挛性(Prinzmetal’s或变异型)心绞痛中，苯磺酸氨氯地平的作用主要来自于其对冠状动脉痉挛的抑制。

2. 药效学

血液动力学：高血压患者服用治疗剂量的苯磺酸氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降。长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化。在慢性稳定性心绞痛患者的血液动力学研究中发现，快速静脉内给予苯磺酸氨氯地平可降低动脉血压并增加心率，但是在血压正常的心绞痛患者的临床研究中长期口服氨氯地平，对心率或血压并没有显著的影响。

长期口服苯磺酸氨氯地平每日一次，对血压的控制效果至少维持24小时。年轻及老年患者的降压效果均与血浆浓度相关。应用氨氯地平血压下降的程度也与治疗前血压升高的程度相关；因此，中度高血压（舒张压105~114mmHg）患者的降压效果要比轻度高血压（舒张压90~104mmHg）患者强50%。正常血压受试者的血压并没有显著的临床变化(+1/-2 mmHg)。

肾功能正常的高血压患者，苯磺酸氨氯地平的治疗剂量可导致肾血管阻力下降，肾小球滤过率增加，以及有效肾血流增加，不影响滤过分数和蛋白尿。

与其他钙离子通道拮抗剂一样，在正常心功能的患者应用苯磺酸氨氯地平治疗后，心脏功能的血液动力学检测在静止和运动（或踏步）时均显示心脏指数有小幅度的增加，且不伴有dP/dt或左心室舒张末期压或体积的变化。在血液动力学的研究中，动物或人体应用治疗剂量范围内的苯磺酸氨氯地平，即便是在人体中与β受体阻滞剂联合应用，也均没有出现负性肌力作用。在正常健康人及代偿良好的心衰患者中使用其他具有显著的负性肌力作用的药物也有相似的发现。

电生理学作用：活体动物实验和临床实验中，苯磺酸氨氯地平不影响窦房结或房室传导功能。慢性稳定性心绞痛患者，静脉给药10 mg, A-H、H-V 传导以及起搏后窦房结恢复时间并没有显著性的改变。β-阻滞剂与苯磺酸氨氯地平联合用药患者亦可观察到类似结果。在高血压或心绞痛患者中联合应用苯磺酸氨氯地平以及β受体阻滞剂的临床研究中，未观察到对心电图参数的不良影响。仅有心绞痛的患者，应用氨氯地平没有改变心电图的传导间期，亦没有增加AV 传导阻滞。

致癌，致畸，生殖毒性

大鼠和小鼠经食物给予马来酸氨氯地平0.5，1.25，2.5 mg/kg/日，连续2年，未见致癌作用。对小鼠使用的最大剂量按mg/m²换算相当于人类最大剂量10 mg。大鼠的最大用药剂量按mg/m²换算，大约为人类最高推荐剂量的两倍。

马来酸氨氯地平的致畸研究显示无论是在基因还是染色体水平均未见与药物相关的致畸作用。

大鼠（雄性大鼠交配前64天起，雌性大鼠交配前14天起）给予剂量达10 mg/kg/日的氨氯地平（按mg/m²换算，8倍于人体最大推荐剂量），对生殖力未见影响。

基于患者体重为50kg计算。

【药代动力学】

给予口服苯磺酸氨氯地平治疗剂量后，6~12小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64~90%，苯磺酸氨氯地平的生物利用度不受摄入食物的影响。  

氨氯地平通过肝脏被广泛（约90%）代谢为无活性的代谢产物，其他10%以原药形式排出，60%的代谢物经尿液排出，体外研究表明，在高血压患者中，血浆蛋白结合率约为93%。其血浆清除率为双相性，终末消除半衰期约为30~50小时。连续每日给药7~8天后，氨氯地平的血药浓度达至稳态。

氨氯地平的药代动力学不受肾功能损害的影响。因此肾功能衰竭患者仍应接受常规初始剂量治疗。

老年患者以及肝功能不全的患者中，氨氯地平的药物清除率减慢，从而导致曲线下面积（AUC）增加约40~60%，因此可能需要选用较低的起始剂量。在中重度心衰患者中也观察到了相似的AUC增加。

儿童患者

在62名年龄6岁至17岁的儿童高血压患者中进行了1.25 mg至20 mg苯磺酸氨氯地平的治疗，体重校正后的药物清除率和分布容积与成年人相似。

【贮藏】

遮光、密封保存。

【包装】

铝塑泡罩包装，组成为PVC/铝。7片/板/盒、10片/板/盒、12片/板/盒、14片/板/盒、10片/板×2板/盒、12片/板×2板/盒、14片/板×2板/盒。

【有效期】

24个月

【执行标准】

YBH05182018

【批准文号】

国药准字H20083618

【药品上市许可持有人】

企业名称：太阳升（亳州）生物医药科技有限公司

注册地址：安徽省亳州市高新区曹洪路综合办公楼5层

邮政编码：236800

电话号码：0558-5835555

传真号码：0558-5080259

【生产企业】

企业名称：江苏黄河药业股份有限公司

生产地址：江苏省阜宁经济开发区

邮政编码：224400

电话号码：0515-87232888

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